“Visos ligos prasideda žarnyne.” –Hippocrates of Kos (Hippokrátēs ho Kṓos: c. 460–c. 370 BCE)
Manoma, kad daugiau kaip prieš 2000 metų Hipokratas, dažnai vadinamas šiuolaikinės medicinos tėvu, paskelbė šį teiginį. Nors priskyrimas Hipokratui kvestionuojamas, ši išmintis ir toliau daro įtaką medicinos (ir ne tik) tyrėjams ir praktikams, nepaisant posakio autentiškumo.
Nors sąsajos tarp Mičigano kaimo ir senovės Graikijos nėra akivaizdžios, būtent ten XIX a. nelaimingas kanados kailinių žvėrelių prekeivio Aleksio Sent Martino sužeidimas sukūrė netikėtą galimybę išplėtoti žarnyno ir virškinimo tyrimus pagal Hipokrato ir kito didžiojo graikų mediko filosofo Galeno iš Pergamono nuostatas. St. Martinas buvo atsitiktinai pašautas iš arti. Jungtinių Valstijų kariuomenės chirurgui Viljamui Bomontui (Williamui Beaumontui) jį gydant, jis tapo vienu garsiausių gastroenterologijos pacientų. Operacijos metu St. Martinui žarnyne buvo padaryta fistulė – langas į žarnyną, kurį Bomontas galėjo tirti. Medikas visą paciento sveikimo laikotarpį atlikinėjo eksperimentus ir kruopščiai užsirašinėdavo. Į Sent Martino skrandį įdėdavo maisto, o vėliau jį išimdavo ir stebėdavo, kaip vyksta virškinimas ir taip išsiaiškino daugelį virškinimo aspektų. Jis ėmė skrandžio sekreto mėginius ir siuntė juos ištirti to meto chemikams – XIX a. viduryje tai buvo labai neįprastas medicininis procesas. Tai buvo vienas iš pirmųjų užfiksuotų žmogaus virškinimo stebėjimų realiuoju laiku. Dar įdomesni buvo Bomonto užrašai apie “skausmą ir nerimą” kūno vietose, esančiose toli nuo žaizdos, susiejant virškinimą su liga ir emocionalumu. Be to, kai St. Martinas supykdavo ar susierzindavo, tai labai paveikdavo virškinimo greitį, o tai rodė, kad tiriamojo emocinė būsena turėjo įtakos virškinimui, t. y. egzistavo smegenų ir žarnyno ašis. Nepaisydamas savo paciento patirtų nepatogumų, Bomontas savo darbu peržengė II a. Galeno mokymo ribas ir pradėjo naują tikslių klinikinių duomenų rinkimo, stebėjimo ir išvadų fiksavimo erą, kad jomis būtų galima remtis ateityje.
Norint tirti ligos procesus, reikia atsižvelgti į visą žmogų, o ne į atskirą organų sistemą.
Kiti didieji istorijos mokslininkai, tokie kaip Klodas Bernardas bei Antuanas Bešampas, toliau stengėsi oficialiai įtvirtinti ir standartizuoti mokslinio metodo taikymą medicinoje. Bernardas praktiškai taikė mokslinį metodą Sorbonoje ir Gamtos istorijos muziejuje Paryžiuje (Prancūzija). Atlikdamas maitinimo eksperimentus su triušiais, Bernardas nustatė, kaip kasa emulguoja ir saponifikuoja riebalus, ir nustatė, kad riebalų virškinimo procesas vyksta ne skrandyje, o plonojoje žarnoje. Tolesni glikogeno atsargų kepenyse ir cukraus kiekio kraujyje tyrimai parodė, kad virškinimas ne tik skaido sudėtingas maisto molekules, bet ir kaupia jas būsimiems energijos poreikiams. Apibendrindamas savo tyrimų rezultatus, Bernardas sukūrė vidinės aplinkos koncepciją (Milieu Interieur), teigdamas, kad “vidinės aplinkos stabilumas tai sąlyga laisvam ir nepriklausomam gyvenimui“. Tai vėliau tapo mūsų supratimo apie kūno homeostazę pagrindu.
Bernardas, vienas pirmųjų eksperimentų su gyvūnais pradininkų, kuris nutiesė kelią būsimiems moksliniams atradimams. Šią tradiciją tęsė ir Ivanas Pavlovas, kurio klasikinio sąlygojimo tyrimus tiesiogiai įkvėpė Viljamo Bomanto virškinimo stebėjimai. Ivanas Pavlovas, globojant Karlui Liudvigui Leipcige (Vokietija), padėjo sukurti Pavlovo maišelį – išorinį šuns žarnyno dalį, naudojamą šunų virškinimo procesams tirti. Jis patobulino šį metodą, išlaikydamas išorinės žarnos dalies inervaciją, kad būtų galima tiksliau išmatuoti virškinimo procesus realiuoju laiku per ilgesnį laiką. Manoma, kad tai vienas iš pirmųjų šiuolaikiniame moksle užfiksuotų lėtinių eksperimentų su gyvūnais modelio panaudojimo atvejų. Šie tyrimai padėjo pagrindą mūsų supratimui apie lemiamą žarnyno ir smegenų ašies vaidmenį homeostazės procesuose, susijusiuose su sveikata ir ligomis.
Tinkama žarnyno funkcija labai svarbi ne tik ilgalaikiam išgyvenimui, bet ir smegenų ir žarnyno homeostazei.
XX a. aštuntajame dešimtmetyje, atsiradus smegenų vaizdavimo technologijoms, buvo visapusiškai įvertintas šios ašies dvikryptiškumas. Tyrimai parodė, kad žarnyno ištempimas suaktyvina pagrindinius smegenų kelius ir kad šie keliai sustiprėja esant tokiems sutrikimams kaip dirgliosios žarnos sindromas (DŽS), funkcinis virškinamojo trakto sutrikimas, kai sutrinka žarnyno mikrobiotos ir smegenų ašies reguliacija. Be to, žarnyno ir smegenų ašis laikoma svarbiu žinduolių interocepcijos mazgu.
Antibiotikai tai vieni iš labiausiai parduodamų vaistų grupių, kuriems ambulatorinės sveikatos priežiūros įstaigose Vokietijoje išrašyta beveik 38 mln. receptų.
Galiausiai per pastaruosius dešimtmečius scenoje pasirodė naujas veikėjas, kuris yra pagrindinis žarnyno ir smegenų ašies reguliatorius, tai trilijonai žarnyne esančių mikrobų – MIKROBIOTA. Tai patvirtina penki atskiri įrodymai.
Pirma, tyrimai su gyvūnais, neturinčiais mikrobų (germ-free), parodė, kad smegenys pažeidžiamos, jei nėra mikrobiotos.
Antra, gyvūnų, gavusių tam tikrų bakterijų padermių, elgesys pasikeitė, o tokių padermių tyrimai su žmonėmis patvirtino galimą tokių rezultatų pritaikomumą.
Trečia, infekcijos veikiamų žmonių populiacijos tyrimai, ypač Walkertone (Kanada), parodė žarnyno ir smegenų simptomų pokyčius. Šios išvados atsispindėjo gyvūnų tyrimuose, kuriuose netgi nedidelės infekcijos pakeitė elgesį.
Ketvirta, ikiklinikiniai tyrimai, kai antibiotikai buvo vartojami ankstyvajame amžiuje arba suaugus, parodė ilgalaikį neigiamą poveikį galvos smegenims, stuburo smegenims ir enterinei nervų sistemai (ENS).
Galiausiai šie duomenys sutapo (sinergizavo) su seniai žinoma klinikine situacija, kad kepenų encefalopatija gali būti plačiai nuslopinama antibiotikais veikiant žmonių mikrobiotą.
Supratus, kad mūsų žarnyno draugai veiksmingai bendrauja su mūsų smegenimis, buvo pradėta daugybė tyrimų, kuriais siekta išsiaiškinti sudėtingus su tuo susijusius procesus. Taigi mikrobiotos, žarnyno ir smegenų ašies koncepcija atsirado remiantis turtingu istoriniu palikimu, kurį, be daugelio kitų, paliko pirmiau aptarti iškilūs mokslininkai.
Nors mikrobų kolonizacija nėra būtina gyvybei, ji labai svarbi sveikatai.
Kas tai ŽARNYNO ir SMEGENŲ AŠIS?
Žarnyno ir smegenų arba smegenų ir žarnyno ašis, priklausomai nuo to, ar akcentuojame kelius iš apačios į viršų, ar iš viršaus į apačią, tai dvikryptė komunikacijos sistema, kurią sudaro nerviniai takai, pvz. enterinė nervų sistema (ENS), klajoklio, simpatinio ir nugaros nervai, ir humoraliniai keliai, kuriems priklauso citokinai, hormonai ir neuropeptidai kaip signalinės molekulės.
Naujausi įrodymai, daugiausia gauti iš gyvūnų modelių, patvirtina, kad mikrobai tai žarnyno ir smegenų ašies signaliniai komponentai.
Gyvūnų modelių rezultatai sukėlė didelį susidomėjimą žarnyno mikrobų, kaip pagrindinių žarnyno ir smegenų komunikacijos dalyvių, vaidmeniu.
Medikai ir mokslininkai jau seniai pripažino ryšį tarp virškinamojo trakto funkcijos ir centrinės nervų sistemos (CNS).
ŽARNYNO MIKROBIOTA ir ŽARNYNO HOMEOSTAZĖ
Žarnyno mikrobiota apima didelę mikrobų rūšių įvairovę ir ji gali būti laikoma po gimimo įgytu organu, atliekančiu įvairias šeimininko funkcijas. Žarnyno mikrobai užmezga abipusius santykius su šeimininku ir daro įtaką fiziologinėms sistemoms visą gyvenimą, moduliuodami žarnyno judrumą, žarnyno barjero homeostazę, maistinių medžiagų įsisavinimą ir somatinių bei visceralinių riebalų pasiskirstymą.
Žarnyno mikrobiotą sudaro bakterijų bendrija, kuri kolonizuoja virškinimo traktą po gimimo ir išlieka visą suaugusiojo gyvenimą, ir “pereinamoji” bakterijų bendrija, tokios kaip probiotinės bakterijos, kurios laikinai įgyjamos vartojant tam tikrus maisto produktus. Žarnyno mikrobiotos sudėtis susiformuoja per pirmuosius kelerius gyvenimo metus ir ją lemia daugybė veiksnių, įskaitant motinos vertikalųjį užkrėtimą (maternal vertical transmission), asmens genetinę sudėtį, mitybą, vaistus kaip pavyzdžiui antibiotikus, virškinamojo trakto infekcijas, stresą ir daug kitų faktorių.
Iki šiol buvo manoma, kad šios mikrobų bendruomenės sudėtis unikali kiekvienam individui ir išlieka sąlyginai gana stabili. Tačiau, atlikus kelių šimtų asmenų išmatų mėginių nuodugnų sekvenavimą, Europos MetaHit konsorciumo tyrimas parodė, kad žmogaus mikrobiotos profilius galima suskirstyti į tris pagrindinius bakterijų enterotipus, kuriuose dominuoja atitinkamai Bakteroidai, Prevotella ir Ruminococcus rūšys.
Wu ir kt. patvirtino, kad egzistuoja skirtingi enterotipai, glaudžiai susiję su ilgalaike mityba, ir susiejo baltymų ir gyvūninių riebalų vartojimą su Bakteroidais, o angliavandenių vartojimą – su Prevotella. Tai rodo, kad, nepaisant to, jog žmogaus žarnyne egzistuoja daugybė bakterijų padermių, tačiau tik ribotas skaičius gerai subalansuotų šeimininko ir mikroorganizmų simbiozės būsenų, kurios skirtingai reaguoja į mitybą ir vartojamus vaistus.
Nors žarnyno mikrobiota laikoma gana stabilia, kai kurie tyrimai parodė, kad Bifidobakteria ir Lactobacillus populiacijų mišrumas ir stabilumas per 12 mėnesių laikotarpį smarkiai skiriasi, o mikrobiotos sudėtis smarkiai kinta dėl aplinkos įtakojamų veiksnių (EPIGENETIKA).
Vienas iš pagrindinių bakterijų metabolizmo produktų tai trumposios grandinės riebalų rūgštys (TGRR), tokios kaip butyrinė, propiono ir acto rūgštis, kurios stimuliuoja simpatinę nervų sistemą, gleivinės serotonino išsiskyrimą ir daro įtaką atminčiai bei mokymosi procesui. Atsižvelgiant į tai, įdomu pranešti, kad mitybos pokyčiai įtakoja elgesį.
Plačiai žinoma, kad slopinimas antibiotikais turi neigiamos įtakos žarnyno mikrobiotai ir šie pokyčiai išlieka ilgą laiką. Atlikus trumpalaikio amoksicilino (ANTIBIOTIKAS) vartojimo poveikio tyrimą paaiškėjo, kad žarnyno mikrobų ekologija labai pakito ir pokyčiai išliko iki 6 mėnesių po antibiotikų vartojimo pabaigos. Panašiai 1 savaitės klindamicino (ANTIBIOTIKAS) vartojimo kursas sukėlė Bakteroidų bendrijos pokyčius, kurie išliko iki 2 metų.
Mityba irgi turi didelę įtaką žarnyno bakterijų sudėčiai. Nustatyti skirtingi bakterijų fenotipiniai profiliai asmenims, kurie nuolat vartojo vakarietišką arba agrarinę mitybą. Buvo manoma, kad trumpalaikiai mitybos pokyčiai pakeis žarnyno mikrobiotą, tačiau neseniai atlikti trumpalaikiai eksperimentai su sveikais savanoriais, tyrimo metu vartojusiais daug riebalų arba daug angliavandenių turinčią mitybą, neparodė jokių ryškių bakterijų enterotipų pokyčių. Todėl daroma išvada, kad stabili mikrobiota tai sveikatos požymis, nes nestabilus mikrobų profilis nustatomas pacientams, sergantiems dirgliosios žarnos sindromu (DŽS) ir uždegiminėmis žarnyno ligomis (inflammatory bowel disease).
ŽARNYNO MIKROBIOTA ir ŽARNYNO SMEGENŲ AŠIS (GBA)
Netiesioginiai mikrobiotos poveikio CNS įrodymai: klinikiniai tyrimai. Visuotinai pripažinta koncepcija, kad žarnyno bakterijos tai organizmo sistemų brendimo ir žarnyno funkcijų šeimininko organizme varomoji jėga. Mintis, kad bakterijos gali daryti įtaką smegenų funkcijai ir elgesiui, atrodo neįtikėtina, tačiau medikai įprastai naudoja vidurius laisvinančius vaistus ir geriamuosius antibiotikus slopindami ir įtakodami pacientus, kurių psichikos būklė pakito dėl kepenų encefalopatijos. Netgi keliuose klinikiniuose tyrimuose aprašyta pakitusi AUTIZMU sergančių pacientų žarnyno mikrobiotos sudėtis. Gaunama daug pranešimų apie pacientus, kuriems po įvairių antibiotikų vartojimo išsivysto psichozė.
Įrodyta, kad motinos mityba ir motinos patiriamas stresas nėštumo metu daro įtaką kūdikio mikrobiomui, todėl akivaizdu, kad motinos mikrobiomas atlieka svarbų vaidmenį formuojant kūdikio vystymąsi ir fiziologiją.
Šį dvikrypčio ryšio tinklą sudaro centrinė nervų sistema (CNS) – galvos ir nugaros smegenys, autonominė nervų sistema (ANS), žarnyno nervų sistema (ŽNS) ir hipotalaminė hipofizės ir antinksčių (HHA) ašis. Autonominė sistema, turinti simpatinę ir parasimpatinę dalis, valdo aferentinius signalus, kylančius iš žarnyno ir perduodamus žarnyno, stuburo ir klajoklio nervo keliais į CNS ir eferentinius signalus, sklindančius iš CNS į žarnyno sienelę. HHA ašis laikoma pagrindine streso eferentine ašimi, kuri koordinuoja organizmo adaptyvias reakcijas į bet kokio pobūdžio stresą sukeliančius veiksnius. Ji yra limbinės sistemos, svarbios smegenų zonos, daugiausia susijusios su atmintimi ir emocinėmis reakcijomis, dalis. Aplinkos stresas, padidėjęs sisteminių prouždegiminių citokinų kiekis suaktyvina šią sistemą, kuri per kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (KAF) sekreciją iš pagumburio stimuliuoja adrenokortikotropinio hormono (AKTH) sekreciją iš hipofizės, o tai savo ruožtu lemia kortizolio išsiskyrimą iš antinksčių. Kortizolis tai pagrindinis streso hormonas, veikiantis daugelį žmogaus organų, įskaitant smegenis.
Šiuo metu daugiausia įrodymų, siejančių mikrobus su elgesiu ir smegenų biochemija, gauta atlikus tyrimus su gyvūnais.
Žarnyno mikrobiota pasiskirsčiusi žmogaus virškinimo trakte ir, nors kiekvieno žmogaus mikrobiotos profilis skirtingas, santykinis šių bakterijų filotipų gausumas ir pasiskirstymas žarnyne panašus tarp sveikų žmonių. Dvi žymesnės grupės – Firmikutai ir Bakteroidai – sudaro bent ¾ mikrobiomo. Ši mikrobų bendruomenė atlieka svarbias medžiagų apykaitos ir fiziologines funkcijas šeimininkui ir prisideda prie jo homeostazės viso jo gyvenimo laikotarpiu.
Lėtiniais žarnyno sutrikimais, įskaitant uždegiminį žarnyno sindromą (UŽS) ir uždegimines žarnyno ligas, sergantiems pacientams dažnai pasitaiko gretutinių psichikos sutrikimų, tokių kaip nerimas ir depresija. Abu šie sutrikimai yra susiję su nenormaliais žarnyno mikrobiotos profiliais.
ŽARNYNO MIKROBIOTOS VAIDMUO SMEGENŲ VEIKLOJE
Tiek klinikiniai, tiek eksperimentiniai duomenys rodo, kad žarnyno mikrobiota daro svarbų poveikį žarnyno smegenų ašiai (ŽSA), sąveikaudama ne tik lokaliai su žarnyno ląstelėmis ir ENS, bet ir tiesiogiai su CNS per neuroendokrininius ir metabolinius kelius.
Žmonių atveju įtikinamiausi virškinimo trakto mikrobų ir smegenų sąveikos įrodymai iškilo daugiau nei prieš 20 metų, kai buvo pastebėtas kepenų encefalopatija sergantiems pacientams pradėjus vartoti geriamuosius antibiotikus, buvo pastebimas ryškus pagerėjimas. Tuo tarpu pasirodė naujų duomenų, patvirtinančių mikrobiotos vaidmenį darant įtaką nerimui ir į depresiją panašiai elgsenai, o pastaruoju metu – disbiozės įtaką autizmui. Nustatyta, jog autizmu sergantiems pacientams būdingi specifiniai mikrobiotos pokyčiai, priklausomai nuo ligos sunkumo.
Disbiozė pasireiškia ir esant funkciniams virškinimo trakto sutrikimams (FVTS), kurie artimai susiję su nuotaikos sutrikimais ir susiję su žarnyno smegenų ašies (ŽSA) sutrikdimu. Pateikta duomenų, kad pasireiškia tiek smegenų ir žarnyno, tiek žarnyno ir smegenų disfunkcijos, o pirmoji dominuojanti, ypač sergant dirgliosios žarnos sindromu (DŽS). ŽSA sutrikimas lemia žarnyno judrumo ir sekrecijos pokyčius, sukelia visceralinį padidėjusį jautrumą ir lemia entero-endokrininės sistemos ląstelių pokyčius. Mikrobiota sąveikauja su daugeliu šių skirtingų patofiziologinių uždegiminiu žarnyno sindromu (UŽS) tikslų, o jos vaidmenį patvirtina įvairūs įrodymai: UŽS sergančių pacientų mikrobiotos sudėties pakitimai su jos stabilumo ir įvairovės trūkumais, poinfekcinio UŽS išsivystymas, galimas plonojo žarnyno bakterijų peraugimu ir veiksmingas to gydymas tam tikrais probiotikais ir slopinimas bei naikinimas nesisteminiais antibiotikais. Be to, visceralinio padidėjusio jautrumo fenotipas, būdingas UŽS , gali būti perduotas iš UŽS sergančių pacientų mikrobiotą žiurkėms (germ-free), kurios anksčiau neturėjo mikrobų.
Įžvalgos apie žarnyno ir smegenų sąveiką atskleidė sudėtingą komunikacijos sistemą, kuri ne tik užtikrina tinkamą virškinamojo trakto homeostazės palaikymą, bet ir daro daugialypį poveikį motyvacijai ir aukštesnėms pažintinėms funkcijoms.
Nuo SMEGENŲ iki ŽARNYNO MIKROBIOTOS
Skirtingų tipų psichologiniai stresoriai moduliuoja žarnyno mikrobiotos sudėtį ir bendrą biomasę, nepriklausomai nuo trukmės. Tiesą sakant, mikrobiotą veikia ir trumpalaikiai stresoriai – vos 2 val. trunkantis socialinio stresoriaus poveikis gali reikšmingai pakeisti mikrobiotos bendrijos profilį ir sumažinti pagrindinių mikrobiotos filų santykines proporcijas.
Be to, smegenys atlieka svarbų vaidmenį moduliuojant žarnyno funkcijas, pavyzdžiui, motoriką, rūgščių, bikarbonatų ir gleivių sekreciją, žarnyno skysčių tvarkymą ir gleivinės atsaką. Visa tai svarbu gleivių sluoksnio ir bioplėvelės, kurioje atskiros bakterijų grupės auga daugybėje skirtingų mikroaplinkų ir metabolinių nišų, susijusių su gleivine, palaikymui. Sutrikus ŽSA reguliacijai, sutrikus normaliai gleivinės buveinei, gali būti paveikta žarnyno mikrobiota.
Stresas sukelia gleivių sekrecijos dydžio ir kokybės pokyčius. Akustinis stresas veikia šunų skrandžio ir žarnyno motoriką po valgio, sulėtindamas migruojančio motorinio komplekso modelio atsistatymą ir sukeldamas trumpalaikį skrandžio tuštinimosi sulėtėjimą. Psichinis stresas didina cecokoloninio spyglių aktyvumo dažnį dėl centrinio kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus KAF išsiskyrimo. Regioniniai ir globalūs virškinimo trakto tranzito pokyčiai daro didelę įtaką svarbių maistinių medžiagų, daugiausia prebiotikų ir maistinių skaidulų, patekimui į žarnyno mikrobiotą.
Daugybė įrodymų rodo, kad žarnyno mikrobiota atlieka svarbų vaidmenį dvikryptėje žarnyno ir nervų sistemos sąveikoje. Ji sąveikauja su CNS reguliuodama smegenų cheminę sudėtį ir įtakodama neuroendokrininę sistemą, susijusia su streso atsaku, nerimu ir atminties funkcija. Atrodo, kad daugelis šių poveikių būdingi tam tikrai padermei, o tai rodo, kad tam tikros probiotinės padermės gali būti naudojamos kaip nauja pagalbinė neurologinių sutrikimų gydymo strategija. Be to, CNS poveikį mikrobiotos sudėčiai lemia normalios gleivinės aplinkos sutrikimas, kurį galima atkurti vartojant probiotikus ir keičiant mitybą.
Magnetinio rezonanso tomografija rodo, kad storojoje žarnoje gyvena keli šimtai gramų mikrobų, o tai nestebina, nes joje optimalios mikrobų dauginimuisi sąlygos.
ŽARNYNO MIKROBIOTOS ir SMEGENŲ AŠIS
Žarnyno ir smegenų ašies svarba palaikant homeostazę jau seniai įvertinta. Tačiau per pastaruosius 15 metų mikrobiota (trilijonai mikroorganizmų, esančių mūsų organizme ir ant mūsų kūno) buvo įvertinta vienu iš pagrindinių žarnyno ir smegenų funkcijos reguliatorių, ir tai paskatino įvertinti atskiros mikrobiotos, žarnyno ir smegenų ašies svarbą. Ši ašis įgauna vis didesnę reikšmę tiriant psichiatrinių, neurologinių, su amžiumi susijusių ir neurodegeneracinių sutrikimų biologinius ir fiziologinius pagrindus.
Mikrobiota ir smegenys bendrauja tarpusavyje įvairiais keliais, įskaitant triptofano apykaitą, klajoklio nervą ir enterinę nervų sistemą, įskaitant mikrobų metabolitus, tokius kaip trumposios grandinės riebalų rūgštys, šakotos grandinės aminorūgštys ir peptidoglikanai.
Ankstyvajame amžiuje mikrobiotos sudėčiai gali turėti įtakos daugelis veiksnių, įskaitant infekciją, gimdymo būdą, antibiotikų vartojimą, mitybos pobūdį, aplinkos stresorius ir šeimininko genetiką. Ypatingai stresas gali daryti didelę įtaką žarnyno mikrobiotos ir smegenų ašiai visais gyvenimo etapais. Pastaruoju metu atlikta nemažai tyrimų, kuriuose žarnyno mikrobiotos būklė siejama su daugeliu ligų, įskaitant autizmą, nerimą, nutukimą, šizofreniją, Parkinsono ligą ir Alzheimerio ligą.
Gyvūnų modeliai buvo labai svarbūs susiejant pagrindinių nervinių procesų, tokių kaip neurogenezė ir mielinizacija bei mikroglijos mikrobiomo reguliavimo aktyvavimą. Be to, šiuo metu atliekami žmonių tyrimai, kurie labiau išplės šią sritį. Ateityje daugiau dėmesio bus skiriama žarnyno mikrobiotos ir smegenų ašies mechanizmams suprasti ir bandoma išsiaiškinti mikrobais pagrįstas neuropsichiatrinių sutrikimų intervencijos ir gydymo strategijas.
ANTIBIOTIKAI
Antibiotikų sukūrimas laikomas vienu didžiausių XX a. medicinos pasiekimų. Nuo 2000 m. iki 2015 m. antibiotikų vartojimas pasaulyje padidėjo 65 proc. Nors dauguma suvartojimo antibiotikais kursų neturi akivaizdaus nepageidaujamo poveikio, antibiotikai sukelia reikšmingų žarnyno mikrobiotos pokyčių, turinčių trumpalaikių ir ilgalaikių pasekmių sveikatai. Jau seniai įtariamas ryšys tarp ankstyvo antibiotikų poveikio ir vaikų astmos, alergijos ir kvėpavimo takų ligų. Stebėjimai rodo, kad antibiotikų vartojimas susijęs su kitų vis dažniau pasitaikančių ligų patogeneze, įskaitant virškinimo trakto infekcijas, svorio augimą ir nutukimą, uždegimines žarnyno ligas ir storosios žarnos vėžį. Kita rimta antibiotikų vartojimo pasekmė – bakterijų atsparumo antibiotikams išsivystymas.
Pranešama, kad antibiotikų vartojimas kūdikystėje turi neigiamą poveikį raidos vystymuisi.
Antibiotikų vartojimas sumažina bendrą žarnyno mikrobiotos rūšių įvairovę, įskaitant kai kurių svarbių taksonų nykimą, o tai lemia medžiagų apykaitos pokyčius, didina žarnyno jautrumą kolonizacijai ir skatina bakterijų atsparumo antibiotikams vystymąsi.
Antibiotikų vartojimas daro neigiamą poveikį žarnyno mikrobiotai, įskaitant sumažėjusią rūšių įvairovę, pakitusią medžiagų apykaitą ir antibiotikams atsparių organizmų atranką, o tai savo ruožtu sukelia su antibiotikais susijusį viduriavimą ir pasikartojančias Clostridioides difficile infekcijas. Yra įrodymų, kad antibiotikų poveikis ankstyvoje vaikystėje sukelia keletą virškinamojo trakto ir neurokognityvinių sutrikimų. Pastaraisiais metais padidėjęs antibiotikų vartojimas leidžia daryti prielaidą, kad ateityje šios problemos taps aktualesnės ir labiau paplitusios.
ATSPARUMAS ANTIBIOTIKAMS
Atsparumas antibiotikams apibrėžiamas kaip bakterijų rūšies gebėjimas išgyventi antibiotikų koncentracijas, kurios slopina arba žudo kitas tos pačios rūšies bakterijas.
Pirmiausia jis išsivystė antibiotikus gaminančiose bakterijose kaip būdas apsisaugoti nuo savo produktų ir konkuruoti su kitais mikrobais. Pasaulyje atsparumas antibiotikams tapo didele visuomenės sveikatos problema. 2000-2015 m. antibiotikų suvartojimas pasaulyje padidėjo 65 %, o dažniausiai vartojami antibiotikai tai amoksicilinas ir amoksicilino/klavulano rūgštis (Pasaulio sveikatos organizacija, 2018). 2000-2015 m. antibiotikų vartojimas labiausiai išaugo besivystančiose šalyse, o antibiotikų vartojimo skirtumas tarp besivystančių ir išsivysčiusių šalių sumažėjo.
Apskaičiuota, kad dėl atsparumo antibiotikams JAV kasmet miršta 35 000 žmonių, o Europoje 25 000 žmonių. Remiantis vienu iš skaičiavimų, iki 2050 m. Šiaurės Amerikoje dėl atsparumo antibiotikams kasmet mirs 317 000 žmonių, Europoje – 390 000, Lotynų Amerikoje – 392 000, Afrikoje – 4 150 000, Azijoje – 4 730 000 žmonių. Pasaulio sveikatos organizacijos skaičiavimais, iki 2050 m. su atsparumu antibiotikams susijusių mirčių skaičius gali pasiekti 10 milijonų (World Health Organization, 2019).
Kinijoje atsparumas smarkiai išaugo dėl plataus masto antibiotikų naudojimo gyvulininkystėje. Netinkamas antibiotikų vartojimas, besaikis jų išrašinėjimas, kurį palengvina jų prieinamumas be recepto ir internetu, tai pagrindinės atsparumo antibiotikams priežastys. Dėl didėjančio antibiotikams atsparių bakterijų paplitimo atsiranda infekcijų, kurias sunku ir brangu gydyti. Kadangi senesni antibiotikai dėl atsparumo praranda veiksmingumą, reikia naudoti naujesnius antibiotikus. Tačiau šie brangesni ir dažnai neprieinami daugeliui tų, kuriems jų reikia, ypač šalyse, kuriose infekcinių ligų našta didelė.
Dvipusė komunikacija žarnyno ir smegenų ašyje tai esminis mikrobiotos ir šeimininko sinergijos aspektas, leidžiantis naudotis žarnyno ir smegenų signalų keliais, kad būtų moduliuojamos šeimininko smegenys ir elgesys.
Nors antibiotikai iš pradžių buvo sukurti kovai su infekcijomis, jie naudinga farmakologinė priemonė tiriant mikrobiotos sutrikimų poveikį smegenims ir elgesiui.
Palyginti su GF mikrobiotos abliacijos modeliu, jie pasižymi daug didesniu laiko lankstumu ir specifiškumu, nes gali būti taikomi ūmiai arba lėtai bet kuriuo gyvūno gyvenimo etapu [pvz., galimo pažeidžiamumo laikotarpiais, pavyzdžiui, ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu, paauglystėje arba senstant]. Be to, galimybė titruoti antibiotikų dozę leidžia geriau kontroliuoti mikrobiotos nykimo mastą – nuo nedidelių mikrobiotos sutrikimų vartojant mažesnes nei terapinės vieno antibiotiko dozes iki antibiotikų kokteilių, skirtų iš esmės sunaikinti visą mikrobiotą.
Svarbus aspektas naudojant antibiotikus žarnyno mikrobiotos ir smegenų ašiai tirti tai jų absorbcija iš virškinamojo trakto. Neabsorbuojamų antibiotikų [t. y. vankomicino, neomicino ir bacitracino] privalumas tas, kad jie naikina mikrobiotą žarnyne ir nepatenka į sisteminę kraujotaką, todėl išvengiama bet kokio galimo sisteminio ir net centrinės nervų sistemos (CNS) poveikio ir galima tiesiogiai įvertinti mikrobiotos praradimo poveikį smegenims. Kiti antibiotikai, pavyzdžiui, metronidazolas ir minociklinas, gali patekti į CNS ir tiesiogiai veikti smegenis bei elgesį (pvz., minociklinas slopina mikroglijų veiklą), todėl šiuos rezultatus reikia interpretuoti atsargiai. Nepaisant tokių apribojimų, antibiotikai buvo labai svarbūs patvirtinant GF gyvūnų elgesio ir biologinius stebėjimus. Įrodyta, kad antibiotikų vartojimas laboratoriniams gyvūnams daro neigiamą įtaką tokiai elgsenai kaip draugiškumas ir nerimas.
Paruošė Artūras Gydovas
ŠALTINIAI:
- Microbes and the gut-brain axis Neurogastroenterol Motil (2012) 24, 405–413 doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01906.x
- The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems Annals of Gastroenterology (2015) 28, 203-209
- The Microbiota-Gut-Brain Axis https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2018
- The effect of antibiotics on the composition of the intestinal microbiota, Journal of Infection (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2019.10.008
- (2016). Effects of Antibiotics on Gut Microbiota. Digestive Diseases, 34(3), 260–268. doi:10.1159/000443360
Ligos išsivysto mumyse ir iš mūsų. 